Además Medel se convirtió en el cuarto jugador con más partidos de 80 partidos por Chile, inter miami camiseta igualando a su compañero en defensa Gonzalo Jara. Medel jugó un papel importante en la clasificación de Chile para el Mundial de Sudáfrica, jugando 12 duelos en las Eliminatorias Sudamericanas (todos de titular), marcando 2 goles y dando 3 asistencias en los 1.080 minutos que estuvo en cancha, inter de milan camisetas y siempre rindiendo a un buen nivel tanto como defensa central o de volante defensivo (adaptándose muy bien al esquema de Bielsa). A pesar de las polémicas vividas días previo al debut, empezaron bien goleando 4-0 al combinado Sub-21 de Japón con goles de Erick Pulgar, Alexis Sánchez y doblete de Eduardo Vargas, en la siguiente fecha vencieron por 2-1 a Ecuador clasificándose a cuartos de final, ya en el último partido del Grupo C contra Uruguay en el Estadio Maracaná (por el liderato del grupo), partido en el que cayeron por la cuenta mínima con gol de Edinson Cavani al minuto 81, Medel saldría al minuto 54 de partido por Igor Lichnovsky debido a una molestia física, de esta manera culminaban segundos en el Grupo D con 6 puntos.
En semifinales enfrentaron a Perú en el Estadio Nacional, comenzaron de gran manera abriendo la cuenta con Eduardo Vargas al minuto 41, desafortunadamente al minuto 60 marcó un autogol tras un centro de Luis Advíncula (Perú venía de contragolpe) en su afán de quererla mandar al córner, pero lograría reivindicarse solo 3 minutos tras recibir un pase de Valdivia para que Medel asistiera a Eduardo Vargas y este disparará desde aproximadamente 25 metros para el anotar el 2-1 final sobre los del «Rimac», marcando un golazo y haciendo que Chile volviera a una final de Copa América tras 28 años. No empezó de la mejor manera eso sí tras una derrota con Perú por la cuenta mínima en Lima, tras esto sumaron 4 triunfos seguidos contra Uruguay, Paraguay, Bolivia y Venezuela volviendo a zona de clasificación. En la séptima fecha en el duelo contra Paraguay, fue capitán en la derrota por 2-1 en Asunción, además fue expulsado al 93′ por supuestamente insultar al árbitro Néstor Pitana, recibiendo 4 fechas de sanción.
Tras aquella expulsión en el duelo contra Venezuela por cuartos de final de la Copa América 2011, se perdió el primer encuentro de las Eliminatorias para el Mundial de Brasil 2014 frente a la selección argentina (partido que Chile perdió 4-1 en Buenos Aires). Tras haber sido alternativa en el duelo clasificatorio contra Perú por la segunda fecha. Marcelo Bielsa lo hizo debutar Contra la selección de Bolivia en el Estadio Hernando Siles de La Paz por la quinta fecha tras su gran momento en Universidad Católica, y no pudo debutar de mejor manera en partidos oficiales por su selección ya que marcó los 2 goles de su equipo para conseguir la victoria por 2-0 en la altura. Jugando 12 encuentros (todos de titular al igual que en Sudáfrica) y marcando 2 goles en los 1.026 minutos que jugó. Pese a ello, el 16 de noviembre volvió a ser ratificado como capitán y titular por Berizzo ante Paraguay, donde pese a no sufrir en duelos individuales, fue amonestado y suspendido para el siguiente partido contra Ecuador en Quito. Empezaron de mala manera al caer 2-1 contra Argentina en un bajo partido de la selección, luego en su segundo partido vencieron por un segundo 2-1 a Bolivia con doblete de Arturo Vidal y en el último partido del grupo clasificaron a segunda fase tras vencer a Panamá 4-2 quedando segundos en el grupo con 6 puntos.
Finalmente clasificaron al Mundial de Sudáfrica el 10 de octubre de 2009 en la antepenúltima fecha tras vencer 4-2 a Colombia en Medellín con anotaciones de Waldo Ponce, Humberto Suazo, Jorge Valdivia y Fabián Orellana. En los cuartos de final tendrían un duro partido contra el campeón defensor Uruguay partido que recién abrocharon al minuto 80 tras mala salida de Muslera, la pelota le quedó a Valdivia y este se la cedió al «Huaso» Isla para que marcase el único gol del triunfo. La Final se jugó el día 4 de julio de 2015 en la que Chile enfrentó a la Argentina de Lionel Messi en un Estadio Nacional repleto, al que los chilenos llegaban con la intención de romper la historia, Chile jugó con el alma ese partido, Medel jugó un buen partido como centrocampista defensivo por izquierda y recibió amarilla al minuto 34 tras propinarle una patada en el estómago a Messi, cuando este se escapaba, inclusive pudo ser roja directa, después de 120 minutos de ardua lucha, chilenos y argentinos igualaron 0-0 por lo que tendrían que definir al Campeón de América desde lanzamientos penales donde Chile no falló un solo tiro y se consagró campeón continental por primera vez en su historia al vencer 4-1 a Argentina en penales y poniendo fin a 99 años sin ganar nunca un título oficial.